PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性管理

2019-05-08

PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性管理

PD-1/PD-L1抑制剂在癌症治疗中的应用越来越多,在许多常见肿瘤中取得了非常好的效果,彻底改变了癌症治疗的格局。在我国,纳武利尤单抗及帕博利珠均已在中国上市,了解PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性的种类及其发病特点,及时识别、规范处理这些毒性,已成为临床医生必须掌握的技能。

 

PD-1/PD-L1抑制剂相关毒性(副反应)主要分为两大类,一为免疫相关副反应(immune-related adverse events ir-AE),二为输液反应。副反应发生率于各文献间报道不一,据最近一篇荟萃分析报道:总体发生率为66.0%,而3级以上副反应总发生率约14.0%。各常见瘤种间副反应发生率无显著差异,纳武利尤单抗与帕博利珠之间也无显著差异。

 

1:常见副反应和3级副反应

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如图1所示,最常见的副反应:疲劳、瘙痒、腹泻、皮疹、恶心、食欲减退、甲状腺功能减退、关节痛、无力等,而最常见的3副反应为:疲劳、贫血、转氨酶升高、脂肪酶升高、肺炎、腹泻、结肠炎等。常见的副反应其3级副反应发生率不一定高。3级及以上副反应发生率较高的多为免疫相关副反应。

 

免疫相关副反应发生率不高,却可以导致非常严重的后果甚至死亡,临床医生需高度重视。免疫相关副反应可以发生在全身各个系统,具体机制不明,临床表现无特异性,需要及早识别,完善鉴别诊断,必要时请相关专科协助诊治。副作用的处理根据不同副反应及其严重程度不同而不同(见图2)。第一个处理重点:是否需要停用PD-1/PD-L1抑制剂?第二个处理重点:这些副反应是否需要使用药物处理?流程简单总结如下:

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2:免疫相关副反应出来流程

 

免疫抑制在免疫相关副反应的处理中占据非常重要的地位,而皮质类固醇(以下简称激素)在其中扮演主要角色,其他免疫调节剂(如英夫利西单抗、替麦考酚酯)可以作为激素的补充治疗(见图3)。激素用量根据副反应的种类及严重程度不同而不同,一般来说G2副反应给泼尼松/甲泼尼龙0.5-1mg/kg/d,而G3-4副反应给泼尼松/甲泼尼龙1-2mg/kg/d,而心肌炎可能需要给药甲泼尼龙冲击治疗。皮质类固醇是irAE的主要治疗,但应除外内分泌系统。大部分内分泌系统副反应仅需激素替代治疗即可,如甲状腺功能减退患者补充甲状腺素,高血糖/糖尿病患者补充胰岛素。

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3:免疫抑制治疗

 

尚无证据显示使用皮质类固醇治疗irAE可降低抗肿瘤疗效,有激素处理指征的,应及早使用激素。激素治疗有始还要有终,减量一定要慢,从而防止副反应复发:一般在副作用1级时开始减量,减量时间一般>4周,或者更长。

 

什么情况下可以再次使用PD-1/PD-L1抑制剂?一般来说,出现G3-4副反应后永久停用该药。但内分泌系统、肌肉系统副反应除外,两者无需永久停药。大部分G2副反应待症状或指标好转后可重新启用免疫治疗,药物不需减量,但重启时间应谨慎把握。